Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy AD 4

Ta mutacja skracająca (Q1178 *) jest znana z dezaktywacji TSC2 przez eliminację domeny białka aktywującej guanozine trifosfatazę w pobliżu C-końca, domeny niezbędnej do hamowania kompleksu mTOR 1.8,10 Mutacje somatyczne w TSC2 zostały zidentyfikowane w wielu typach nowotworów, w tym nowotwory nerek i pęcherza moczowego, a także hamartomy i złośliwe nowotwory nabłonka okołonaczyniowego u pacjentów z zespołem stwardnienia guzowatego. Mutacje TSC2 nie były wcześniej zgłaszane w żadnym typie raka tarczycy. TSC2 Q1178 * został zidentyfikowany dwukrotnie w zarodku u pacjentów z zespołem stwardnienia guzowatego, 11 ale nie odnotowano mutacji somatycznych w tym locus. Oprócz mutacji TSC2 zidentyfikowano 317 kodowanych somatycznie wariantów pojedynczego nukleotydu i 44 indeli kodujących (Tabela S1 w Dodatku 2). Obejmowały one powszechną mutację w TP53 (C135Y) i N-końcowe przesunięcie ramki w FLCN (R17fs), genie supresorowym guza, który koduje folliculinę. Mutacje genetyczne w folikulinie prowadzą do zespołu Birt-Hogg-Dubé, autosomalnego dominującego zaburzenia charakteryzującego się włókniakami włóknisto-tłuszczowymi, cystami nerkowymi i płucnymi oraz rakiem nerki. Folliculina uczestniczy w sygnalizacji TSC2 i mTOR12-15; w niektórych badaniach wykazano, że inaktywacja FLCN skutkuje zwiększoną aktywnością mTOR, 14 co zwiększa prawdopodobieństwo, że ta mutacja, wraz z mutacją TSC2, może przyczynić się do nadwrażliwości na ewerolimus.
Analiza liczby kopii w genomewidzie wykazała prawie haploidyzację genomu nowotworu z zachowaniem chromosomu 7, cecha, która wydaje się być patognomiczna w onkocytarnym raku pęcherzykowym tarczycy, 16 To odkrycie jest zgodne z przypuszczalnym pochodzeniem tego anaplastycznego raka tarczycy (Fig. S2). w Dodatku Uzupełniającym 1).
Mutacja TSC2 pozostała niezmieniona w guzie opornym (Figura 2A). Analiza immunohistochemiczna tkanki z opornego guza ujawniła brak TSC2 i obecność pS6, dalszego celu mTOR. Odkrycia te wskazują na utrzymującą się aktywność szlaku mTOR (ryc. S3 w Uzupełniającym dodatku 1). Analiza immunohistochemiczna tkanki przed leczeniem nie mogła zostać zakończona z przyczyn technicznych. Mutacje w TP53 i FLCN również utrzymywały się w guzie opornym.
Oporny guz miał także mutację somatyczną w MTOR (MTOR F2108L). Mutacja ta nie została wykryta w nowotworze przed leczeniem pomimo silnego pokrycia sekwencyjnego tego locus (189 ×) (Figura 2B). Aby zidentyfikować względną zmianę częstotliwości każdej zmiany genomowej z nowotworu przed leczeniem na oporny nowotwór, oszacowano frakcję komórek nowotworowych niosących daną zmianę w każdej parze próbek (Figura 2C i Tabela S1 w Dodatku 2)
[podobne: hostessy fordanserki warszawa, hostessy fordanserki, agencja hostess ]

Powiązane tematy z artykułem: agencja hostess fizjoterapia warszawa hostessy fordanserki