Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy

Everolimus, inhibitor ssaka, którego celem jest rapamycyna (mTOR), jest skuteczny w leczeniu nowotworów niosących zmiany w szlaku mTOR. Mechanizmy oporności na ewerolimus pozostają nieokreślone. Oporność rozwinęła się u pacjenta z przerzutowym rakiem anaplastycznym tarczycy po nadzwyczajnej 18-miesięcznej odpowiedzi. Kompleksowe sekwencjonowanie wstępnego leczenia i guzy lekooporne ujawniło mutację nonsensowną w TSC2, ujemnym regulatorze mTOR, co sugeruje mechanizm wyjątkowej wrażliwości na ewerolimus. Oporny nowotwór nosił również mutację w MTOR, która nadaje oporność na allosteryczne hamowanie mTOR. Mutacja pozostaje wrażliwa na inhibitory kinazy mTOR.
Wprowadzenie
Lepsze zrozumienie mechanizmów wrażliwości i oporności na terapie przeciwnowotworowe może poprawić wybór pacjentów i umożliwić opracowanie racjonalnych schematów leczenia. Jednym z podejść jest badanie sparowanych próbek biopsji wstępnej i nowotworów lekoopornych uzyskanych od pacjentów o wyjątkowej wrażliwości lub niezwykle trwałych odpowiedziach na leczenie.
Everolimus jest zatwierdzonym doustnym allosterowym inhibitorem mTOR zatwierdzonym przez Food and Drug Administration. Nowotwory wykazujące zależność od szlaku mTOR mogą mieć zwiększoną wrażliwość na hamowanie mTOR. Inaktywacja mutacji w genach supresorowych nowotworów TSC1, TSC2 i STK11 prowadzi do aktywacji mTOR-pathway i są one celowane przez inhibitory TOR w zespołach hamartoma1-3 i złośliwych guzach okołonaczyniowych nabłonka komórek.4 W badaniu fazy 2 ewerolimus w urotelialnym rak, sekwencjonowanie całego genomu u pacjenta, który miał trwałą całkowitą remisję, ujawniło mutację somatyczną TSC1. Niedawno zidentyfikowaliśmy dodatkowy mechanizm o wyjątkowej wrażliwości na ewerolimus u pacjenta z przerzutowym rakiem urotelialnym: mutacje aktywujące w samym mTOR. wrażliwości na ewerolimus zaczynają być identyfikowane, mechanizmy klinicznie nabytej oporności na ewerolimus pozostają nieznane.
Zidentyfikowaliśmy pacjenta z przerzutowym anaplastycznym rakiem tarczycy, agresywnym nowotworem związanym z medianą przeżycia 5 miesięcy, który miał znakomitą wrażliwość na ewerolimus. Pacjent, który zapisał się do badania fazy 2, dotyczącego ewerolimusu w kierunku raka tarczycy (ClinicalTrials.gov number, NCT00936858), uzyskał prawie pełną odpowiedź, która trwała 18 miesięcy, a następnie postępującą chorobę. Z siedmiu pacjentów z anaplastycznym rakiem tarczycy leczonych ewerolimusem w tym badaniu do tej pory, ten pacjent był jedynym, który otrzymał odpowiedź. Aby zidentyfikować potencjalne mechanizmy genomowe o wyjątkowej wrażliwości i nabytej oporności na ewerolimus, przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego egzonu na nowotworach przed leczeniem i lekoopornością.
Opis przypadku
Rysunek 1
[przypisy: tikagrelor, robaczyca serca, klinika bielsko biała ]

Powiązane tematy z artykułem: klinika bielsko biała robaczyca serca tikagrelor