Efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 6

Więcej pacjentów w grupie placebo niż w grupie otrzymującej mepolizumab nie miało zmniejszenia dawki doustnej glukokortykoidu, nie miało kontroli astmy ani nie wycofało się z badania (56% vs. 36%). W analizach tych uzyskano ogólny iloraz szans dla zmniejszenia dawki doustnej glukokortykoidu w grupie otrzymującej mepolizumab wynoszący 2,39 (przedział ufności 95% [CI], 1,25 do 4,56; p = 0,008) (tabela 2). Mediana procentowej redukcji w stosunku do wartości wyjściowej dziennej dawki glukokortykoidu w jamie ustnej wynosiła 50% wśród pacjentów w grupie leczonej mepolizumabem, w porównaniu z brakiem zmniejszenia w grupie placebo (p = 0,007) (ryc. 2A). Leczenie mepolizumabem w porównaniu z placebo spowodowało znaczną poprawę we wszystkich wynikach wtórnych doustnej redukcji glikokortykoidów (P.0,03), z wyjątkiem wyniku całkowitego ustania dziennych glikokortykosteroidów doustnych (P = 0,41) (Tabela 2). Średnie i mediana redukcji w stosunku do wartości początkowej w doustnej dawce glukokortykoidu są przedstawione w Tabeli S5 w Dodatku Uzupełniającym. Read more „Efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 6”

Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 5

Średnią procentową redukcję dawki analizowano za pomocą testu Wilcoxona. Zastosowaliśmy ujemny dwumianowy uogólniony model liniowy z funkcją log-link z korektą dla zmiennych współzmiennych dla analizy częstości klinicznie istotnych zaostrzeń.17 Zmiany od wartości wyjściowej do 24 tygodnia w wartości FEV1, ACQ-5, wyniku SGRQ i liczby granulocytów eozynofilów we krwi analizowano za pomocą analizy mieszanych modeli z powtarzanymi pomiarami po dostosowaniu dla zmiennych współzmiennych. Przed analizą obliczono liczbę granulocytów eozynochłonnych z wyprzedzeniem. Wszystkie analizy wykonano przy użyciu oprogramowania SAS, wersja 9 (SAS Institute).
Wyniki
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów na linii podstawowej (populacja, która chce leczyć). Read more „Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 5”

Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 4

Drugorzędowymi wcześniej określonymi wynikami były proporcje pacjentów, którzy mieli redukcję o 50% lub więcej w doustnej dawce glukokortykoidów, którzy mieli zmniejszoną doustną dawkę glukokortykoidu do wartości 5,0 mg lub mniej na dzień, i którzy mieli całkowite ustanie w doustne stosowanie glukokortykoidów i mediana procentowej redukcji doustnej dawki glukokortykoidu. Inne wyniki obejmowały annualizowane wskaźniki zaostrzeń astmy, średnią zmianę od wartości wyjściowej FEV1 przed i po rozszerzeniu oskrzeli, wynik ACQ-5, wynik SGRQ, bezpieczeństwo i immunogenność. Przestudiuj badanie
Badanie zostało zaprojektowane przez sponsora, GlaxoSmithKline, we współpracy z badaczami klinicznymi. Pracownicy sponsora przeanalizowali dane, a wszyscy autorzy dokonali przeglądu danych i wzięli udział w dyskusjach. Pierwszy i ostatni autorzy opracowali manuskrypt, który został zmieniony przez wszystkich pozostałych autorów. Wsparcie redakcyjne w postaci przygotowania manuskryptu do złożenia zostało dostarczone przez Gardiner-Caldwell Communications i zostało sfinansowane przez sponsora. Protokół został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję odwoławczą w każdym centrum uczestniczącym. Read more „Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 4”

Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 3

Pacjenci zapisali dane dotyczące szczytowego przepływu wydechowego, objawów astmy i wyników ACQ-5 w dzienniku elektronicznym (eDiary, PHT). Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci mieli co najmniej 6-miesięczną historię leczenia podtrzymującego układowymi glikokortykoidami (od 5 do 35 mg na dobę prednizonu lub jego odpowiednika) przed rozpoczęciem badania. Obecność eozynofilowego zapalenia określano na podstawie stężenia eozynofili we krwi 300 komórek lub więcej na mikrolitr w 12-miesięcznym okresie przed badaniem przesiewowym lub 150 komórek lub więcej na mikrolitr w fazie optymalizacji. Wszyscy pacjenci byli leczeni glikokortykosteroidami wziewnymi w dużych dawkach i dodatkowym kontrolerem. Szczegółowe opisy kryteriów włączenia i wykluczenia znajdują się w protokole badania, dostępnym pod adresem. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.
Studiowanie zabiegów
Mepolizumab lub placebo podawano podskórnie raz na 4 tygodnie aż do 20. Read more „Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 3”

Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy AD 4

Ta mutacja skracająca (Q1178 *) jest znana z dezaktywacji TSC2 przez eliminację domeny białka aktywującej guanozine trifosfatazę w pobliżu C-końca, domeny niezbędnej do hamowania kompleksu mTOR 1.8,10 Mutacje somatyczne w TSC2 zostały zidentyfikowane w wielu typach nowotworów, w tym nowotwory nerek i pęcherza moczowego, a także hamartomy i złośliwe nowotwory nabłonka okołonaczyniowego u pacjentów z zespołem stwardnienia guzowatego. Mutacje TSC2 nie były wcześniej zgłaszane w żadnym typie raka tarczycy. TSC2 Q1178 * został zidentyfikowany dwukrotnie w zarodku u pacjentów z zespołem stwardnienia guzowatego, 11 ale nie odnotowano mutacji somatycznych w tym locus. Oprócz mutacji TSC2 zidentyfikowano 317 kodowanych somatycznie wariantów pojedynczego nukleotydu i 44 indeli kodujących (Tabela S1 w Dodatku 2). Obejmowały one powszechną mutację w TP53 (C135Y) i N-końcowe przesunięcie ramki w FLCN (R17fs), genie supresorowym guza, który koduje folliculinę. Mutacje genetyczne w folikulinie prowadzą do zespołu Birt-Hogg-Dubé, autosomalnego dominującego zaburzenia charakteryzującego się włókniakami włóknisto-tłuszczowymi, cystami nerkowymi i płucnymi oraz rakiem nerki. Folliculina uczestniczy w sygnalizacji TSC2 i mTOR12-15; w niektórych badaniach wykazano, że inaktywacja FLCN skutkuje zwiększoną aktywnością mTOR, 14 co zwiększa prawdopodobieństwo, że ta mutacja, wraz z mutacją TSC2, może przyczynić się do nadwrażliwości na ewerolimus. Read more „Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy AD 4”

Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy AD 3

Aby uzyskać szczegółowe informacje, patrz sekcja Metody w Dodatkowym dodatku 1. Sekwencjonowanie całego egzamu
Sekwencjonowanie całego egzonu przeprowadzono na nowotworze przed leczeniem, opornym guzie i krwi. Średnia głębokość pokrycia dla nowotworów sprzed leczenia i opornych wynosiła odpowiednio 300 × i 375 ×. Usunięto somatyczne mutacje punktowe, małe insercje lub delecje (indele) i zmiany liczby kopii wykryte w DNA nowotworu, ale nie DNA linii zarodkowej (tabela S1 w dodatkowym dodatku 2 [opisany w dodatkowym dodatku 1]). Nie przeprowadzono oceny przegrupowań.
Badania laboratoryjne
Wytworzono plazmidy ekspresyjne zawierające komplementarny DNA mTOR (cDNA) i przeprowadzono ukierunkowaną mutagenezę, stabilne transfekcje, analizę hamowania wzrostu komórek i badania immunoblot. Aby uzyskać szczegółowe informacje, patrz sekcja Metody w Dodatkowym dodatku 1. Read more „Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy AD 3”

Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy AD 2

Wyniki histologiczne i tomografia komputerowa (CT) u pacjenta z przerzutowym rakiem tarczycy. Barwienie hematoksyliną i eozyną w próbce totalnej tarczycy (panel A, góra) przedstawia ropień anaplastyczny tarczycy; Barwienie MIB-1 (panel A, dół) ujawnia wysoką proliferacyjną szybkość nowotworu. Sekcja histologiczna (hematoksylina i eozyna) powiększonego śródpierścieniowego węzła chłonnego, uzyskana po 18 miesiącach odpowiedzi na monoterapię ewerolimusem, wykazuje nawrót raka tarczycy (panel B). Osiowe skany TK klatki piersiowej pokazują prawostronną masę wnęki (strzałka) przed leczeniem ewerolimusem (panel C), 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia (panel D), i w czasie oporności ewerolimus, 18 miesięcy po rozpoczęciu leczenia (panel MI). Pacjentka to 57-letnia kobieta, która odnotowała gwałtownie powiększającą się masę po lewej stronie szyi w 2010 roku. Przeszła całkowitą wycięcie tarczycy i centralny odcinek szyi, która ujawniła 3,8-centymetrowy anaplastyczny rak tarczycy powstający w tle wariant oncocytarny o słabo zróżnicowanym raku tarczycy (ryc. 1A i ryc. Read more „Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy AD 2”

Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy

Everolimus, inhibitor ssaka, którego celem jest rapamycyna (mTOR), jest skuteczny w leczeniu nowotworów niosących zmiany w szlaku mTOR. Mechanizmy oporności na ewerolimus pozostają nieokreślone. Oporność rozwinęła się u pacjenta z przerzutowym rakiem anaplastycznym tarczycy po nadzwyczajnej 18-miesięcznej odpowiedzi. Kompleksowe sekwencjonowanie wstępnego leczenia i guzy lekooporne ujawniło mutację nonsensowną w TSC2, ujemnym regulatorze mTOR, co sugeruje mechanizm wyjątkowej wrażliwości na ewerolimus. Oporny nowotwór nosił również mutację w MTOR, która nadaje oporność na allosteryczne hamowanie mTOR. Mutacja pozostaje wrażliwa na inhibitory kinazy mTOR.
Wprowadzenie
Lepsze zrozumienie mechanizmów wrażliwości i oporności na terapie przeciwnowotworowe może poprawić wybór pacjentów i umożliwić opracowanie racjonalnych schematów leczenia. Read more „Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy”

Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 8

sugeruje, że dobór pacjentów na podstawie poziomu eozynofili we krwi jest wystarczający. Dostarcza również dowodów na to, że mepolizumab nie stracił skuteczności, gdy był podawany podskórnie, a nie dożylnie, i przy znacznie niższej dawce11,18 niż w badaniu Nair i wsp. 12 W naszym badaniu włączono fazę optymalizacji doustnego schematu glikokortykosteroidów u pacjentów, ponieważ chcieliśmy ustalić, że pacjenci rzeczywiście wymagali doustnego podawania glukokortykoidów w celu kontrolowania ich astmy. Czynnik ten prawdopodobnie odpowiada za niższy efekt placebo obserwowany w naszym badaniu, w porównaniu z innymi badaniami z redukcją glukokortykoidów.12,19,20 Ponadto, zmniejszenie dawki glukokortykoidu było dozwolone tylko u pacjentów ze stabilną oceną ACQ-5 i tych, dla których badacz uznał, że obniżka była odpowiednia. Ważność tego podejścia została potwierdzona przez stabilność wyników FEV1 i ACQ-5 w trakcie badania. W porównaniu z nieparametryczną analizą pierwotnego wyniku, nasza analiza, w której wykorzystano kategorie odpowiedzi w połączeniu z modelem proporcjonalnych kursów, była innowacyjna, ponieważ zachowywała dyskryminację odpowiedzi, jednocześnie umożliwiając korektę współzmienną.
Nasze badanie ma kilka potencjalnych ograniczeń. Read more „Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 8”

Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy AD 5

Chociaż szacowano, że zmiany TSC2, TP53 i FLCN są obecne w 98 do 100% komórek rakowych zarówno w nowotworach przed leczeniem, jak i opornych, szacowany udział komórek rakowych w MTOR F2108L wynosił 0% w guzie przed leczeniem w porównaniu z 96% w opornym guzie (Figura 2C). Zgodnie z naszą wiedzą mutacje MTOR nie zostały wcześniej zidentyfikowane u pacjentów z nabytą opornością na ewerolimus i ta szczególna mutacja nie została opisana u pacjentów17. Odporność na allosteryczne inhibitory mTOR Wynikające z mTORF2108l
Chociaż MTOR F2108L nie został wcześniej opisany, mutację homologiczną scharakteryzowano prawie 20 lat temu w drożdżach z rozszczepieniem.18 W scyntezie mutagennej do identyfikacji mutacji w tor2 (homolog drożdżowy rozszczepienia MTOR), który nadawał oporność na rapamycynę, tor2 F2049L był jednym z nich. pięciu zidentyfikowanych mutantów opornych na rapamycynę. Wszystkie pięć zidentyfikowanych reszt tor2 zostało zachowanych w białkach TOR w różnych gatunkach, w tym mTOR.18 W dwuhybrydowym teście drożdżowym, tor2F2049L nie wiązał FKBP (białka wiążącego FK506) -rapamycyny, co sugeruje mechanizm oporności na rapamycynę w drożdżach z rozszczepienia.18
Ryc. 3. Ryc. Read more „Odpowiedź i nabyta oporność na ewerolimus w anaplastycznym raku tarczycy AD 5”