Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 3

Dodatkowo, pacjenci musieli mieć jeden lub więcej z następujących trzech wyników testu: odwracalność FEV1 większa niż 12%, pozytywne wyniki dla metacholiny lub mannitolu podczas wizyty lub 2 lub w poprzednim roku oraz zmienność FEV1 (.20 %) między dwiema wizytami w klinice w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci musieli mieć co najmniej dwa zaostrzenia astmy w poprzednim roku, którzy byli leczeni ogólnoustrojowymi glikokortykosteroidami, podczas gdy otrzymywali leczenie co najmniej 880 .g propionianu flutykazonu lub równoważnika przez inhalację na dzień i co najmniej 3 miesiące leczenia dodatkowy kontroler. Ponadto wszyscy pacjenci musieli mieć liczbę granulocytów eozynochłonnych wynoszącą co najmniej 150 komórek na mikrolitr krwi obwodowej podczas badania przesiewowego lub co najmniej 300 komórek na mikrolitr w pewnym czasie w poprzednim roku. W trakcie badania pacjenci mogli kontynuować terapię antysthową. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Interwencje studyjne
Pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania mepolizumabu, który podawano jako dożylną dawkę 75 mg lub 100 mg podskórnie lub placebo co 4 tygodnie przez 32 tygodnie (Figura 1A). Randomizację przeprowadzono przy użyciu scentralizowanego, generowanego komputerowo, permutowanego bloku blokowego. Read more „Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 3”

Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 2

W naszym badaniu, nazwanym Mepolizumabem jako terapia wspomagająca u pacjentów z ciężką astmą (MENSA), wykorzystaliśmy te kluczowe cechy (tj. Liczbę eozynofili we krwi, liczbę wcześniejszych zaostrzeń i dawkę wziewnych glikokortykosteroidów) w celu identyfikacji kwalifikujących się pacjentów w kontrolowanym placebo. porównanie podskórnego i dożylnego podawania mepolizumabu. Staraliśmy się ustalić, czy zastosowanie terapii antyleukinowej-5 złagodziłoby wymóg częstego stosowania glukokortykoidów u pacjentów z ciężką astmą, z których większość nie potrzebowała codziennie glikokortykosteroidów. W innym artykule w czasopiśmie Bel and colleagues14 opisali wyniki badania, w którym badali, czy neutralizacja interleukiny-5 pozwala na zmniejszenie dawki doustnych glikokortykosteroidów u pacjentów wymagających długotrwałego codziennego stosowania. Metody
Projekt badania i nadzór
Rysunek 1. Rysunek 1. Read more „Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 2”

Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową

Niektórzy pacjenci z ciężką astmą mają częste zaostrzenia związane z trwałym eozynofilowym zapaleniem pomimo ciągłego leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi o wysokiej dawce z lub bez doustnych glikokortykosteroidów. Metody
W tym randomizowanym, podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniu, przypisaliśmy 576 pacjentom nawracające zaostrzenia astmy i dowody eozynofilowego zapalenia pomimo wysokich dawek wziewnych glikokortykosteroidów do jednej z trzech grup badanych. Pacjentom przypisano otrzymanie mepolizumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko interleukinie-5, które podawano w dawce dożylnej 75 mg lub podskórnie 100 mg lub placebo co 4 tygodnie przez 32 tygodnie. Pierwszorzędowym wynikiem była częstość zaostrzeń. Inne wyniki obejmowały wymuszoną objętość wydechową w ciągu sekundy (FEV1) i wyniki w kwestionariuszu oddechowym św. Jerzego (SGRQ) oraz 5-punktowy kwestionariusz kontroli astmy (ACQ-5). Oceniono również bezpieczeństwo. Read more „Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową”

Symwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej AD 8

Ostatnie dane sugerują, że możliwe jest zidentyfikowanie określonych fenotypów w ARDS17. Przyszłe badania mogą zidentyfikować subpopulację pacjentów z ARDS, którzy mogą mieć większą odpowiedź na simwastatynę, niż zaobserwowano w naszym badaniu. Chociaż zaleciliśmy najlepszą praktykę w leczeniu ARDS, w tym wentylację ochronną płuc, nie zanotowaliśmy szczegółowo wszystkich aspektów postępowania klinicznego. Przy randomizacji średnia objętość oddechowa wynosiła 8,1 ml na kilogram przewidywanej masy ciała i możliwe jest, że ten poziom objętości oddechowej zakłócił potencjalne skutki symwastatyny. Jest to jednak mało prawdopodobne, zważywszy na podobny brak korzyści z rozuwastatyną w badaniu SAILS, w którym średnia objętość oddechowa wynosiła 6,6 i 6,8 ml na kilogram przewidywanej masy ciała w dwóch badanych grupach.12 Nasze dane dotyczące objętości oddechowej i Ciśnienie plateau jest zgodne z obserwowanymi w innych badaniach klinicznych w opiece krytycznej, w których wentylacja nie była ściśle określona w protokole
Pomimo obiecujących wyników we wczesnych fazach badań klinicznych statyn w leczeniu ARDS, odkrycia te nie przełożyły się na poprawę rezultatów skoncentrowanych na pacjencie w dużych badaniach klinicznych. Niedawne randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów z zapaleniem płuc związanym z wentylacją wykazało, że symwastatyna nie poprawiała wyników klinicznych.19 Dane dotyczące skuteczności oparte na zastępczych wynikach muszą być rozważane z ostrożnością, z uwagi na brak wyraźnej korelacji między substancjami zastępczymi a pacjentami. wyśrodkowane wyniki. Read more „Symwastatyna w zespole ostrej niewydolności oddechowej AD 8”

Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 2

Projekt i rejestracja. Panel A pokazuje ogólny projekt badania, który rozpoczął się od fazy optymalizacji docierania, w której doustna dawka glukokortykoidu była zmniejszana co tydzień przez okres od 3 do 8 tygodni, aż do zaostrzenia objawów astmy lub pogarszania się astmy. kontrola. Pacjenci zostali następnie poddani randomizacji i weszli w fazę indukcji (tygodnie 0 do 4), podczas której otrzymali przypisany lek badany, podczas gdy nadal otrzymywali zoptymalizowaną dawkę doustnych glukokortykoidów. Podczas fazy redukcji (tygodnie 4 do 20), doustna dawka glukokortykoidu była zmniejszana zgodnie z uprzednio zaplanowanym harmonogramem o 1,25 do 10 mg na dobę co 4 tygodnie na podstawie kontroli astmy i objawów niewydolności nadnerczy. Podczas fazy podtrzymującej (od 20 do 24 tygodnia) nie dokonywano dalszej regulacji dawki doustnej glukokortykoidu. Przeprowadzono wizytę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa w tygodniu 32. Read more „Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 2”

Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 8

Zarówno dawki dożylne, jak i podskórne były skuteczne i miały akceptowalne profile efektów ubocznych. W poprzednim badaniu 11 mepolizumabu nie przynosiło znaczących korzyści, ale pacjenci nie zostali wybrani na podstawie częstych zaostrzeń, leczenia dużymi dawkami wziewnych glikokortykosteroidów lub specyficznej liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi. Stosując specyficzne podejście hematologiczne i fenotypowe do selekcji pacjentów, potwierdziliśmy, że neutralizowanie interleukiny-5 mepolizumabem może być skuteczne w subpopulacji pacjentów z ciężką astmą eozynofilową.1,2,4,18 W tym badaniu wykorzystaliśmy procedurę zamkniętego testowania w celu dostosowania do wielokrotnych porównań w odniesieniu do wyników pierwotnych i wtórnych. Różnice w częstości zaostrzeń (wynik pierwotny) w dwóch grupach mepolizumabu w porównaniu z grupą placebo były istotne po dostosowaniu. Wśród pacjentów otrzymujących podskórnie mepolizumab, zmniejszenie częstości zaostrzeń, które spowodowało wizytę w oddziale ratunkowym lub hospitalizację (wynik wtórny) było znaczące po dostosowaniu do wielokrotnego testowania (P = 0,03). Chociaż hierarchiczne podejście do nadzorowania wyników wskazywało, że analiza formalna miała zostać zatrzymana przed analizą pozostałych wyników drugorzędnych, wartość takich korekt została zakwestionowana. Zamiast tego zaproponowano, aby do interpretacji wyników wtórnych zastosować ocenę ekspercką. Read more „Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 8”

Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 7

Odpowiednia iloraz szans w ocenianej przez lekarza ogólnej ocenie odpowiedzi na leczenie wynosił 2,10 dla dożylnego mepolizumabu i 3,29 dla podskórnego mepolizumabu (p <0,001 dla obu porównań) (tabela S2 i ryc. S5 w dodatkowym dodatku). Liczba eozynofilów we krwi
Liczba eozynofili we krwi była podobna w trzech grupach w punkcie wyjściowym, przy średniej geometrycznej 295 komórek na mikrolitr (Tabela 1). Mepolizumab zmniejszył liczbę eozynofili do 4. tygodnia; liczba osiągnęła nadir w 12. tygodniu (z redukcją 83% w grupie dożylnej i 86% w grupie podskórnej), a spadki utrzymywały się podczas badania (ryc. S6 w dodatku uzupełniającym). Read more „Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 7”

Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 6

Podobne redukcje obserwowano w grupach leczonych mepolizumabem w odniesieniu do zaostrzeń powodujących hospitalizację (odpowiednio 39% i 69%) (Tabela 2). Łączna liczba zaostrzeń w czasie jest pokazana na rysunku 2A. Dane dotyczące czasu do pierwszego zaostrzenia i średniego czasu ekspozycji na ogólnoustrojowe glukokortykoidy podano na rys. S1 i S2 w dodatkowym dodatku. Wyniki wtórne i inne środki
Funkcja płuc
W 32. tygodniu średnie zwiększenie FEV1 przed rozpoczęciem leczenia rozszerzającego oskrzela było o 100 ml większe w grupie dożylnej z mepolizumabem niż w grupie placebo (P = 0,02) i o 98 ml większe w grupie otrzymującej podskórnie mepolizumab niż w grupie placebo (P = 0,03) (Tabela 2 i Figura 2B). Średni wzrost FEV1 od wartości wyjściowej po rozszerzeniu oskrzeli wyniósł 146 ml w grupie dożylnej – mepolizumab w porównaniu z grupą placebo (p = 0,003) i 138 ml w grupie podskórnej mepolizumabu w porównaniu z grupą placebo (p = 0,004) ( Tabela 2). Read more „Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 6”

Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 5

Charakterystyka pacjentów w punkcie wyjściowym w populacji z zamierzoną leczeniem. Spośród 802 pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu 576 poddano randomizacji i stanowili oni zmodyfikowaną populację zamierzoną w leczeniu; z tych pacjentów 539 (94%) ukończyło leczenie (ryc. 1B). Grupy badane były dobrze dopasowane pod względem cech wyjściowych, bez znaczących różnic między grupami (Tabela 1). Główny wynik
Tabela 2. Tabela 2. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności. Read more „Leczenie mepolizumabem u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową AD 5”

Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 7

Podczas badania wystąpił jeden zgon (w grupie placebo) z krwotoku z przewodu pokarmowego i aspiracji. Zaostrzenie astmy wymagające hospitalizacji (u siedmiu pacjentów, wszystkie w grupie placebo) i zapalenie płuc (u trzech pacjentów, wszystkie w grupie placebo) były najczęstszymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi. Podczas badania nie zgłoszono poważnych zdarzeń sercowych, naczyniowych, zakrzepowo-zatorowych ani niedokrwiennych. (Dodatkowe szczegóły dotyczące zdarzeń niepożądanych znajdują się w Tabeli S6 Dodatku Uzupełniającego.) Immunogenność
Spośród 135 pacjentów w dwóch badanych grupach 6 (4%) miało pozytywne wyniki w testowaniu próbek po linii podstawowej dla przeciwciał anty-mepolizumab. Spośród 6 pacjentów 5 miało przeciwciała nieneutralizujące przy niskim mianie (<32), a pacjent miał przeciwciała neutralizujące po podaniu pierwszej dawki mepolizumabu (miano, 160) oraz w 32. tygodniu (miano, 640). Nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z immunogennością. Read more „Doustny, oszczędzający glukokortykoid efekt mepolizumabu w astmie eozynofilowej AD 7”